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催产素相关信号可能是治疗自闭症的关键

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催产素相关信号可能是治疗自闭症的关键

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  • 发布时间:2022-06-29 09:26
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       社交记忆允许个体将朋友和默生者区分开来,并适当缇欧着你自己的行为,这对于合作和交配等亲社会行为至关重要,是动物的一种基础社交行为,对于人类也是也同样如此。

      自闭症谱系障碍和精神分裂症等疾病均伴有社交行为异常,并可能表现出社交记忆的损伤。催产素受体(Oxytocin receptor,OXTR)是社交相关行为在分子水平调控的研究重点,也是相关疾病的治疗靶点。OXTR属G蛋白偶联受体(GPCR),此前的研究发现其第三胞内环C端存在多个潜在的磷酸化修饰位点,但其功能研究仅局限于分子水平,尚未阐明OXTR的翻译后修饰与特异脑区功能或社交行为的联系。

       研究发现社交记忆依赖于“爱情激素”催产素相关的信号通路,并进一步揭示了蛋白激酶D1(Protein kinase D1,PKD1)与催产素受体(Oxytocin receptor,OXTR)的相互磷酸化特异性调控内侧杏仁核(Medial amygdala,MeA)介导的长时程社交记忆及其潜在机制。

       PKD是一类新发现的在进化上高度保守的丝苏氨酸蛋白激酶,属于钙调蛋白激酶超家族(CaMKs)。在哺乳动物中,PKD包含三个亚型:PKD1、PKD2和PKD3,在肺和大脑组织中有较高的表达量。其中,PKD1作为细胞内多种信号通路的关键节点,参与多种生物学功能如细胞的增殖和分化、囊泡的运输和分泌、免疫调节以及心肌的舒张和收缩,对细胞骨架、信号分子和离子通道等存在多重调控。

      研究首次发现,PKD1可以磷酸化催产素受体OXTR第261位丝氨酸(S261),将OXTR S261突变为丙氨酸(S261A)使其无法磷酸化,导致下游的ERK1/2磷酸化水平降低,抑制MAPK通路活性。同时,PKD1与OXTR的相互作用特异性调控动物内侧杏仁核(Medial amygdala,MeA)脑区介导的长时程社交记忆。

       通过催产素受体S261A基因敲入、MeA注射干扰肽Tat-S261等手段干扰OXTR S261的磷酸化,导致MeA介导的长时程社交记忆下降。而如果将OXTR S261突变为谷氨酸(S261E)模拟持续磷酸化状态,过表达在MeA脑区,可以部分挽救S261A基因敲入大鼠的长时程社交记忆受损。

       进一步,通过将在体光纤记录(Fibre photometry)获取的实时钙信号与动物行为偶联,发现野生型大鼠MeA脑区的钙信号强度在面对陌生鼠时显着高于熟悉鼠,而催产素受体S261位丝氨酸突变的大鼠没有显着差异。进一步的研究显示,干扰OXTR第261位丝氨酸的磷酸化影响其与Gq/11蛋白之间相互作用,而OXTR的激活能够通过蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)依赖的途径提高PKD1的磷酸化水平,表明OXTR与PKD1存在相互作用的正反馈调控,从而实现催产素系统的信号放大。此外,OXTR中存在大量单核苷酸多态性(SNP)位点与焦虑、自闭症谱系障碍或精神分裂症等疾病具有很强的相关性。

     研究发现第258位精氨酸发生突变的rs200362197会干扰PKD1对OXTR S261的磷酸化,提示携带SNP rs200362197可能导致异常的社交记忆能力。

       总的来说,研究首次阐述了催产素受体的磷酸化修饰在分子、脑区以及社交行为中多层次的调控作用,为OXTR的社交相关调控功能提供了位点及脑区特异性证据,同时为理解社交缺陷的分子机制提供了新的启示。

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