信号传导和转录激活因子（STAT）蛋白是一组由7个成员组成的转录因子集合，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。这些成员中，STAT1、STAT3和STAT5蛋白是研究最多的，特别是STAT3，其做为一种致癌蛋被广泛研究。研究证实，在胰腺癌、头颈部癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、白血病和淋巴瘤等众多癌症疾病中，均存在STAT3过度激活。因此，STAT3抑制剂已经成为了癌症药物开发的重要方向。

      一般地，IL-6家族的细胞因子与其相应的跨膜受体相互作用，导致gp130二聚。gp130二聚体可进一步激活Janus激酶(JAKs)，导致JAKs磷酸化，激活的JAKs可激活STAT3的SH2结构域的酪氨酸705（STAT3 Y705）。被激活的STAT3发生二聚，二聚STAT3进入细胞核后与STAT3靶基因启动子区域的特定DNA序列相互作用，诱导其转录。许多受STAT3转录控制的基因编码影响增殖、血管生成、促生存、抗凋亡和转移的蛋白。现有研究证实，在肝癌等人类癌症中，STAT3的异常激活导致了转录紊乱，从而在肿瘤微环境中产生了持续增殖信号。因此，研发人员抑制在寻找抑制STAT3激活的有效途径。

      自5-氟尿嘧啶上市以来，嘧啶衍生物及其结构类似物对癌症治疗领域做出了巨大的贡献。基于此，在新的研究中，研究人员利用在离子液体（BMImPF6）介质中进行的Suzuki偶联反应合成了一系列N-甲基尿嘧啶衍生物MNK 1-14来进行新型STAT3抑制剂开发。

      合成MNK系列化合物后，研究人员首先对这些药物分子进行了细胞毒性筛选。细胞毒性筛选主要针对HepG2和HCCLM3两种肝癌细胞系。结果显示，这14个化合物中，药物分子MNK8对这两种肝癌细胞具有很好的抑制作用，且抑制作用成浓度依赖。

      随后，研究人员对药物分子MNK8的作用机制进行了探究。同样使用HepG2和HCCLM3两种肝癌细胞系，探究了药物分子MNK8对STAT3和STAT5磷酸化的影响。结果如图四所示，药物分子MNK8对HepG2和HCCLM3两种肝癌细胞系的STAT3磷酸化有明显的抑制作用，而对STAT5磷酸化均未表现出明显的抑制作用。显示，药物分子MNK8具有选择性STAT3磷酸化抑制作用。

      此外，研究人员还测试了MNK8对细胞周期的阻滞作用。结果显示MNK8可将肝癌细胞阻滞在G1期。最后，研究人员发现MNK8可有效抑制细胞浸润，提示MNK8具有抗肿瘤迁移能力。

      总之，新的研究开发了一款新型N-甲基尿嘧啶类STAT3选择性抑制剂——MNK8。该药物分子可有效抑制肝癌细胞增殖，并具有抗肝癌迁移能力，具有很强的药物开发潜力，同时可为未来肝癌药物及尿嘧啶类STAT3选择性抑制剂的开发提供参考。