Sage和百健宣布其GABA受体调控剂Zuranolone在一个叫做CORAL的三期临床达到一级终点。这个试验招募440位重度抑郁患者，在标准疗法背景上比较用药两周50毫克Zuranolone与安慰剂对抑郁综合症状的改变。一级终点是第三天的 HAMD-17分值变化，结果两组患者分值变化分别为-8.9和-7.0、并达到统计区分。一个关键二级终点是 第3、8、12、和15天分值差异的均值，也达到统计显著区分、但第15天两组无区分。在一个事先设定的伴随焦虑亚组，两组第三天的HAMD-17分值分别为-9.3和-6.0、显示对这个难治人群的疗效。

药源解析

       Zuranolone是一个神经甾体GABA-A受体别构调控剂，通过与传统GABA受体配体如BZD和Z-药物不同结合位点结合、能同时调控神经突触和外突触的GABA受体，因此除了催眠之外还可能有抗惊厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治疗活性。Sage此前曾上市一个静脉给药的类似物Zulresso用于产后抑郁，但因为使用不方便(需要连续静脉滴注60小时)所以市场吸收欠佳。2020年百健以8.75亿首付、6.5亿股权、16亿里程金外加销售提成与Sage达成战略合作，主要是围绕zuranolone。

       重症抑郁是个严重未满足医疗需求，Zuranolone的一个主要优势是起效时间快。传统的抗抑郁药物通常需要几个礼拜起效、但Zuranolone三天即与安慰剂达到统计显著区分。抗抑郁药开发一个主要问题是安慰剂效应较大，从时间曲线可以看到两组患者分值都迅速改善、这令药物显示突出疗效非常困难。在单方三期Waterfall临床中也只与安慰剂差1.7个点（第15天），而剂量较低的Mountain试验则错过一级终点。今天这个试验的另一个弱点是第15天疗效消失，当然这时两组患者症状都有较大缓解、所以差距缩小也是可以理解。

       HAMD-17由17项指标组成，其中包括三类失眠和两类焦虑。Zuranolone调控GABA，调控亚型比BZD更广泛是一个主要理论上的优势。BZD是传统失眠药物，所以Zuranolone改善失眠不能算意外、事实上这个药物也有失眠临床在进行中。BZD通常认为是抗焦虑药物、对抑郁无效，今天这个试验Zuranolone在焦虑并发人群效果似乎更好、令有些人怀疑这个药物与BZD类似更是一个抗焦虑产品。因为失眠和焦虑也是HAMD-17的组成部分，所以Zuranolone改善了这个总分值。有人怀疑便宜的BZD如果用在这个试验也会有同样疗效，但估计不会有厂家会做这个费力不讨好的试验。最关键的自杀倾向指标C-SSRS分值zuranolone组只是没有比安慰剂组增加，但也没有降低、令这个产品价值打了一定折扣。

       与GABA激动剂机理一致这个产品副作用主要是嗜睡和头晕，据说和现有抗抑郁药物的副作用比这都不算事。一个有趣的发现是zuranolone组的恶心发生率低于对照，可能是激活GABA缓解了其它抗抑郁药物的这个副作用、Sage说将进一步研究这个现象。重症抑郁是个难度很大的高发疾病，zuranolone虽然疗效一般但比较确切、对治疗这个多年没有一线新药出现的疾病还是一个很重要的贡献。