过去一年，核酸药物市场热闹非凡，在罕见病、遗传病、乙肝、肥胖、肿瘤等领域都展现出治疗潜力，吸引众多药企布局。据统计，2024年该领域潜在交易总金额达到208亿美元。

今年，这一领域更加火热。

日前，ASO龙头Ionis Pharmaceuticals宣布，与日本药企小野制药（Ono）已签订一项许可协议，授予后者开发和商业化sapablursen的全球独家权利。Ionis将获得2.8亿美元的预付款，以及可能高达6.6亿美元的额外付款和特许权费。据悉，sapablursen是一种用于治疗真红细胞增多症（PV）的反义寡核苷酸药物，已获得美国FDA授予的快速通道认定和孤儿药认定。

而另一家小核酸龙头Alnylam公司刚刚斩获了一项重磅批准，vutrisiran（商品名Amvuttra）获FDA批准用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），剑指50亿美元销售峰值。

“第三类药物”进入爆发期

小核酸药物是指一类在基因水平上发挥作用的小RNA分子，主要类型有反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、RNA适配体（Aptamer）等。

小核酸药物与发展成熟的小分子和抗体类药物相比，具有独特优势：

1.精准靶向基因根源，突破传统药物限制。

直接调控基因表达：小核酸药物通过碱基配对机制靶向mRNA或非编码RNA，直接干预基因转录或翻译过程，从源头上阻断致病蛋白的产生。相比传统小分子药物（靶向蛋白质）和抗体药物（靶向细胞表面或分泌蛋白），其作用更接近疾病发生的分子机制。针对单基因遗传病，小核酸药物可纠正或补偿基因缺陷。例如，诺西那生钠（ASO）通过调控SMN2基因剪接治疗SMA，使患者运动功能显著改善。

靶点范围广：可作用于传统“不可成药”靶点（如非编码RNA、突变基因、蛋白难以结合的位点），为癌症、遗传病、神经退行性疾病等提供新策略。

2.长效治疗，显著改善患者依从性。

通过化学修饰（如GalNAc偶联技术）提高稳定性，延长半衰期，尤其适合慢性病管理，减少频繁用药负担。例如，治疗高胆固醇血症的Inclisiran（siRNA）仅需每半年皮下注射一次。

3.研发周期短，开发效率高。

理性设计：一旦明确致病基因序列，即可快速设计互补核酸链，缩短早期研发时间（传统药物需大量化合物筛选）。对于罕见病领域，传统药物研发因患者群体小而成本高，而小核酸药物可通过模块化设计快速开发，填补治疗空白。

平台化技术：相同递送系统（如脂质纳米颗粒LNP、GalNAc）可适配不同靶点，降低重复开发成本，而且对开发成功率也有一定保证。

4.联合治疗与个性化医疗潜力。

协同增效：与传统化疗或免疫治疗联用，可克服耐药性（如靶向肿瘤耐药基因）。

精准个性化：针对患者特定基因突变设计个体化核酸序列，推动精准医疗发展。

近几年，随着递送技术的突破，以及化学修饰工艺的优化，小核酸药物管线数量爆发式增长，有望成为继小分子、抗体药物后的第三大药物类型。

截至目前，全球已获批的小核酸药物有21款（其中有3款已退市），包括12款ASO药物、6款siRNA药物、2款配体类药物以及1个寡核苷酸端粒酶抑制剂。