2025年3月27日，加拿大卫生部网站发布药品安全性综述，警示全身用氟嘧啶类药物引起二氢嘧啶脱氢酶缺乏症患者的严重毒性风险。

　　全身用氟嘧啶类药物是包括卡培他滨片和氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶）注射液的处方药。该类药物在加拿大可单独或联合其他药物治疗各种类型的癌症，卡培他滨片和氟尿嘧啶注射液是强效药物，只能由对癌症化疗药物有使用经验的医生开具处方。

　　与氟嘧啶类药物相关的严重、危及生命或致命的不良反应（例如口腔炎、腹泻、中性粒细胞减少和神经毒性）归因于二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性不足。DPD是一种参与卡培他滨和氟尿嘧啶代谢的酶，由二氢嘧啶脱氢酶基因（DPYD）编码。DPYD 基因中某些特定突变导致DPD活性完全或几乎完全缺失（DPD缺乏）的患者发生严重、危及生命或致命不良反应的风险最高，而那些具有某些 DPYD 变异导致部分 DPD缺乏的患者已被证明严重毒性的风险增加。卡培他滨片或氟尿嘧啶注射液禁用于已知完全DPD活性缺乏（完全DPD缺乏症）的患者，因为对这些患者来说任何剂量都是不安全的。

　　加拿大卫生部建议，基于当地可及性和目前的指南，在使用卡培他滨片和氟尿嘧啶注射液治疗之前考虑进行DPD缺乏症检测。基因型检测是检测DPD缺乏的常用方法。虽然有4种主要的 DPYD 变异与部分或完全DPD活性缺乏相关 （c.1905+1G>A、c.2846A>T、c.1679T>G和c.1236G>A [同义变异c.1129-5923C>G]），但这些变异的证据主要来自欧洲裔的患者。这些变异的预测效果对于其他族裔或种族人群可能有限，同时在这些人群中其他与风险增加相关的变异可能普遍存在（如非洲裔患者的c.557A>G）。DPYD 基因型的检测选项范围可从特定变异的靶向分析到整个编码区的测序。一些患者，例如非欧洲裔的患者，可能携带其他风险变异，这些变异通常不包括在靶向基因检测中。

2019年1月1日至2025年2月5日期间，加拿大卫生部收到了10份涉及DPD缺乏症患者全身用氟嘧啶类药物相关严重毒性的不良反应的国内报告（6份与卡培他滨片有关，4份与氟尿嘧啶注射液有关）。10例病例中，有6例是死亡病例，其中1例涉及前瞻性 DPYD 基因型检测，未能识别患者的DPD缺乏。DPYD 基因的变异后来在全基因测序中得到证实。对于其他5例死亡病例，由于可用信息有限，无法确认DPYD基因型检测是否未能识别患者的DPD缺乏。

给医务人员的关键信息

       医务人员应了解与DPD缺乏相关的风险，并在治疗前告知患者可能出现严重或危及生命的不良反应。如果出现任何严重或危及生命的不良反应，例如口腔炎、腹泻、中性粒细胞减少症和神经毒性，应建议患者停止服用卡培他滨片并立即寻求医疗帮助。如果患者出现这些严重或危及生命的不良反应的任何体征，则应停止氟尿嘧啶注射液治疗。

       在使用卡培他滨片和氟尿嘧啶注射液治疗之前，应根据当地可及性和目前的指南考虑进行DPD缺乏症检测。

       了解任何测试方法的局限性很重要。大多数DPD缺乏的基因型检测可使用靶向检测来检测特定变异。一些患者，例如非欧洲裔的患者，可能携带DPYD变异，这些变异通常不包括在靶向基因检测中。

       在未被识别的DPD缺乏症患者以及特定 DPYD 变异检测呈阴性的患者中，可能会出现表现为急性过量的危及生命的毒性反应。如果出现2-4级急性毒性，必须立即停止治疗。在临床评估观察到的毒性的发作、持续时间和严重程度的基础上考虑永久停药。

       目前，全球已有多个乙肝临床治愈反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）候选药物处于临床阶段。