骨关节炎是一种复杂的致残性疾病，在发达国家发病率较高，目前尚无有效的治疗方法。其主要特征是关节软骨(AC)进行性破坏、滑膜炎以及半月板和韧带退变。骨关节炎(OA)的发病机制涉及一种与天然免疫系统激活相关的低度炎症。

      Toll样受体(TLR)刺激触发了炎症介质的释放，从而加重了OA的严重程度。本研究目的是探索潜在的TLR4抑制剂6-shogaol(6S)对实验性膝骨性关节炎的预防作用。

      近日，来自马德里自治大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“6-shogaol treatment improves experimental knee OA exerting a pleiotropic effect over immune innate signaling response in chondrocytes”的文章，该研究证实了6S对骨性关节炎小鼠的软骨和滑膜炎症有预防作用。6S效应不仅可能通过抑制TLR4配体与软骨细胞中TLR4/MD-2复合体的相互作用，还可能通过抑制ERK的磷酸化而发挥作用，提示6S对骨关节炎过程中激活的不同介质具有多效性，有望成为治疗骨性关节炎的有效药物。

      在本研究中，研究者手术切除C57BL6小鼠内侧半月板-胫骨韧带建立骨性关节炎模型，6S治疗8周。用免疫组织化学方法检测关节组织中软骨损伤、炎症介质的存在和疾病标志物。计算模型用于预测6S与TLR4/MD2受体的结合方式及其跨细胞膜的通透性。通过LPS刺激软骨细胞和MAPK实验，研究者阐明了6S的作用机制。

      6S治疗能够预防OA动物关节软骨损伤、滑膜炎以及促炎介质和疾病标志物的存在。分子模拟研究预测，6S与TLR4/MD-2异二聚体以拮抗剂构象结合到MD-2口袋中。在细胞培养中，研究者证实了6S减少了内毒素诱导的TLR4炎症信号通路。此外，MAPK实验表明，6S直接抑制ERK1/2的磷酸化活性。

       综上所述，本研究表明，6S可以预防实验性膝骨性关节炎的软骨破坏和关节炎症，阻碍TLR4配体和TLR4/MD-2之间的细胞外相互作用。此外，6S还可抑制细胞内ERK的磷酸化。因此，该化合物可以对TLR4信号产生多效性作用，从而增强其对疾病的有益作用。6S可被认为是人类骨性关节炎的一种新的治疗方案。