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Ayala宣布,其γ-分泌酶抑制剂AL102(BMS-986115)获FDA授予快速通道认定,用于治疗进展性硬纤维瘤。目前暂无疗法获批用于治疗不可切除、复发性或进行性硬纤维瘤。
硬纤维瘤是一种罕见的结缔组织肿瘤,通常发生在上下肢、腹壁、头颈部、肠系膜根部和胸壁。在美国,硬纤维瘤每年约有1700例患者,年龄段分布在15-60岁,且女性患病更为普遍。
研究表明,Notch通路对细胞增殖、存活、迁移、侵袭、耐药性和转移扩散等过程具有关键的促进作用,而这些过程与癌症预后较差相关。γ-分泌酶参与诱导Notch受体的水解,使其细胞内域(NICD)释放,NICD进入细胞核后启动相关基因转录。因此,γ-分泌酶是激活Notch通路的关键蛋白酶,其被抑制时,Notch通路无法激活。
AL102是BMS开发的一种口服选择性γ-蛋白分泌酶抑制剂。2017年12月,Ayala与BMS达成许可协议,获得该产品和另一款γ-分泌酶抑制剂BMS-906024的全球开发和商业化权益。此外,2018年12月,诺华与Ayala达成协议,获得将AL102与其B细胞成熟抗原(BCMA)靶向药物联用治疗多发性骨髓瘤的开发和商业化权益。
目前,全球在研γ-分泌酶抑制剂共13款,其中nirogacestat进展最快。nirogacestat最早由辉瑞开发,2017年9月,辉瑞分拆成立SpringWorks并转让了4款在研产品(包括nirogacestat)。今年5月,SpringWorks公布了nirogacestat治疗硬纤维瘤的III期关键结果,并表示将于下半年递交上市申请。
此前,Ayala在2022 ESMO大会上公布了RINGSIDE研究的积极中期结果。该研究是一项全球性、多中心、随机的关键性II/III期临床试验,分为Part A和Part B两部分。Part A(即II期)共纳入42例患者,旨在初步评估AL102治疗硬纤维瘤患者的有效性并确定其推荐剂量,Part B(即III期)旨在评估AL102推荐剂量治疗硬纤维瘤患者的长期疗效和安全性。
结果显示,AL102所有剂量组均有疗效,且早期肿瘤应答程度随着时间的推移而加深。此外,AL102耐受性良好。
目前,Ayala已启动该研究的Part B。其主要终点是无进展生存期 (PFS),次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR)、肿瘤体积减小和患者报告的生活质量 (QOL) 评分。
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