强生旗下杨森宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了GPRC5D/CD3双抗talquetamab用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的生物制品许可申请（BLA）。

Talquetamab是一款在研的first-in-class现货型双特异性T细胞结合抗体，能同时靶向MM细胞上的GPRC5D和T细胞上的CD3。GPRC5D名为G蛋白偶联孤儿受体，是一种新的药物靶点，其在恶性浆细胞上过表达，在正常组织的表达仅限于皮肤（毛囊和小汗腺）和睾丸（输精小管），且其表达水平与靶点BCMA相对独立。talquetamab通过激活CD3阳性T细胞，诱导T细胞对GPRC5D阳性MM细胞进行杀伤。

此项BLA申请是基于I/II期MonumenTAL-1研究结果，这也是talquetamab的首个人体研究，旨在评估皮下注射talquetamab治疗R/R MM患者的疗效，这些患者既往接受过3线以上治疗。该研究的II期部分的结果也在12月10日举行的ASH大会上进行了公布。

研究结果显示，接受0.4mg/kg QW（每周一次）治疗患者中位随访时间为14.9个月(范围0.5+-29.0)，ORR为74.1%，59.4%的患者获得了非常好的部分缓解（VGPR）或更好，33.6%的患者获得了完全缓解（CR）或更好，23.8%的患者获得了严格的完全缓解（sCR）。中位缓解持续时间（mDoR）为9.3个月（95% CI, 6.6-20.2）。中位无进展生存期（mPFS）为7.5个月（95% CI 5.7-9.2）。

Talquetamab两种剂量组ORR相似。0.8mg/kg Q2W（每两周一次）剂量组中，中位随访8.6个月（范围0.2-22.5）时，ORR为73.1%（≥VGPR：57.2%，≥CR：32.4%，sCR：20%），由于0.8 mg/kg Q2W剂量组随访时间较短，中位PFS尚未成熟。在亚组分析中，ORR没有显著差异，包括既往的治疗方案、既往治疗的难治性和细胞遗传学风险。

另外一个队列评估了在之前的T细胞重定向治疗（CAR-T或CD3双特异性抗体）后，talquetamab两种剂量的疗效。中位随访11.8个月（范围1-25.4），62.7%的既往接受T细胞重定向治疗的患者获得了缓解。既往接受CAR-T细胞治疗的患者ORR为72.2%（95% CI，54.8-85.8），既往接受双特异性抗体治疗患者的ORR为44.4%（95% CI，21.5-69.2）。接受和未接受T细胞重定向治疗患者的安全性相当。

安全性方面，0.4mg/kg QW剂量的最常见不良事件（AES）是细胞因子释放综合征（CRS）（79％；3/4级：2.1%），与皮肤相关的AES（55.9％；全为1/2级）和与指甲相关的AES（51.7％；全为1/2级）。

0.8mg/kg Q2W剂量最常见的不良事件为CRS（72.4%；3/4级：0.7%），皮肤相关的AES（67.6%；3/4级：0.7%）和精神障碍（46.2%;不适用）。CRS事件大多为1/2级，主要局限于逐步递增剂量和第一次完全剂量。

Talquetamab于2022年6月获得美国FDA授予的治疗R/R MM成人患者突破性疗法资格，这些患者此前至少接受过4种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体。2021年5月和2021年8月，talquetamab分别被美国FDA和欧盟委员会指定为治疗多发性骨髓瘤的孤儿药。2021年1月，talquetamab获得了欧盟委员会的PRIME称号。

多发性骨髓瘤是强生重点布局领域，在未来，通过单/双抗、细胞疗法、诱导性多能干细胞联合策略，强生目标是重新定义MM的治疗模式。

硼替佐米（Velcade）是其开发的第一代产品，达雷妥尤单抗（Darzalex）则是其在该领域上市的第一款生物药，从最初的4线以上治疗覆盖至目前一线治疗，Carvykti（BCMA CAR-T）由强生和传奇生物联合开发，是其管线中又一重磅产品。first-in-class BCMAxCD3双抗Teclistamab也已获FDA批准上市。Talquetamab将会是其MM领域另一款寄予厚望的产品。