发布致医务人员函

近期，欧洲药品管理局（EMA）网站就伊布替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂/Imbruvica）的严重心脏事件及新的风险最小化措施发布了致医务人员函（direct healthcare professional communications, DHPC）。

内容摘要

· 伊布替尼增加致命的严重心律失常和心力衰竭风险。

· 高龄、东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状况评分≥2、或有心脏并发症的患者，发生包括心源性猝死在内的严重心脏事件的风险更高。

· 在启动伊布替尼治疗前，应对患者的心脏病史和心功能进行临床评估。

· 对于具有心脏事件危险因素的患者，启动伊布替尼治疗前应评估获益及风险；可以考虑使用替代药物。

· 用药期间，应密切监测患者是否有心功能恶化的迹象，一旦出现，应予临床干预。

· 出现任何新发的、或恶化的2级心力衰竭或3级心律失常，应暂停使用伊布替尼。恢复治疗时应根据后文所述方案调节剂量。

背景信息

伊布替尼的获批适应症包括：

· 单独用于复发或难治性套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）成年患者的治疗；

· 单独用药或与利妥昔单抗或奥妥珠单抗或维奈克拉联合用药，用于既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）成年患者的治疗；

· 单独用药或与苯达莫司汀及利妥昔单抗（BR）联合用药，用于既往接受过至少1次治疗的CLL成年患者的治疗；

· 单独用于既往接受过至少1次治疗的华氏巨球蛋白血症（Waldenstrm’s macroglobulinemia, WM）成年患者的治疗，或作为不宜进行化疗的WM患者的一线治疗。伊布替尼与利妥昔单抗联合用于WM成年患者的治疗。

随机临床试验（randomised clinical trials, RCT）汇总数据显示，伊布替尼组心源性猝死、猝死、心源性死亡的粗发生率（11例，0.48%）是对照组（2例，0.10%）的近5倍。校正暴露量后，心源性猝死、猝死、心源性死亡的发生率（EAIR，用发生事件的观察对象数除以具有风险的患者人月数进行计算），伊布替尼组（0.0002）是对照组（0.0001）的2倍。

基于对现有的伊布替尼心脏毒性证据的评估，在产品信息中纳入了进一步的心脏风险最小化措施。高龄、ECOG体能状况评分≥2、或有心脏并发症的患者，发生包括心源性猝死在内的严重心脏事件的风险更高。

启动伊布替尼治疗前，应进行适当的心脏病史和心功能临床评估。用药期间，应密切监测患者是否有心功能恶化的迹象，一旦出现，应予临床干预。对于有心血管问题的患者，考虑行进一步的评估（如心电图、超声心动图）。

对于具有心脏事件危险因素的患者，启动伊布替尼治疗前审慎评估获益/风险，可以考虑使用替代药物。

伊布替尼产品特性概要（SmPC）的4.4节已进行了相应更新，并在4.8节增加“心脏停搏（cardiac arrest）”不良反应。

此外，上市许可持有人还审查了经历3+级心脏事件的患者的临床数据，评估事件发生后，减少伊布替尼剂量的患者与未减量者的心脏事件复发率。分析显示，减量者的复发率低于未减量者。

在此基础上，欧盟SmPC的4.2节进行了如下更新：

出现任何新发的、或恶化的2级心力衰竭或3级心律失常，应暂停使用伊布替尼。当毒性症状缓解至1级或基线水平（恢复）后，按照下表的推荐剂量恢复用药：

重新使用伊布替尼前，进行获益-风险评估。

对于非心脏事件（≥3级非血液学毒性，≥3级中性粒细胞减少伴感染或发热，或≥4级血液学毒性）的剂量调整方案基本保持不变，在表格下增加了一条脚注：“恢复用药时，根据获益-风险评估按原剂量或减量用药。如果毒性事件再次发生，则日剂量减少140mg。”

鼓励报告

医务人员应通过国家自发报告系统，报告所有与使用伊布替尼有关的疑似不良反应。