Seagen公司宣布FDA已加速批准妥卡替尼联合曲妥珠单抗二线治疗人表皮生长因子受体2 (HER2) 阳性结直肠癌（mCRC）成人患者的新适应症上市，成为首个获FDA批准专门针对HER2阳性结直肠癌的疗法。

妥卡替尼是一种口服小分子HER2激酶抑制剂，可抑制HER2及HER3磷酸化，进而抑制下游MAPK和AKT信号通路和细胞生长（增殖），并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内（在活生物体中），妥卡替尼抑制了过度表达HER2的肿瘤生长。妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合与单独使用任何一种药物相比在体外和体内均显示出更优的抗肿瘤活性。

2020年4月，FDA首次批准妥卡替尼上市，联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于既往抗HER2治疗失败的不可切局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌。Seagen公司Q3财报显示，2022年前3季度，妥卡替尼实现销售收入2.67亿美元，同比增长11%。

本次获批是基于关键II期MOUNTAINEER研究结果，具体数据已于2022年7月在欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 世界胃肠癌大会上公布。

MOUNTAINEER是一项在美国和欧洲进行的多中心、开放、随机II期临床试验，旨在评估妥卡替尼联合曲妥珠单抗或妥卡替尼单药治疗既往接受过标准治疗的HER2阳性转移性或不可切除结直肠癌患者的有效性和安全性。主要终点是接受妥卡替尼+曲妥珠单抗组（队列A，B）的客观缓解率（ORR）。次要终点包括联合治疗的持续缓解时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

该研究最初是一项由美国研究人员赞助的试验，由一组（队列A）患者组成，每天2次口服妥卡替尼（300 mg）联合曲妥珠单抗静脉注射（8mg/kg负荷剂量，之后每3周按6mg/kg给药）。随后这项研究在全球范围内扩大，包括随机接受妥卡替尼加曲妥珠单抗（队列B）或妥卡替尼单药治疗（队列C）。研究开始时，分别有64.3%和70.2%患者存在肝或肺转移，并且既往接受过中位线数为3.0的系统治疗。

研究结果显示，无化疗的妥卡替尼组合可产生具有临床意义和持久的肿瘤反应。中位随访时间为20.7个月，ORR为38.1%。经盲态独立中央审查（BICR）确认的中位DoR为12.4个月 (95%CI: 8.5， 20.5)。

全球范围内，结直肠癌患者约占癌症病例和死亡人数的十分之一。结直肠癌也是美国癌症相关死亡的第三大原因，约22%结直肠癌患者被诊断为晚期，HER2在3%~5%的转移性结直肠癌患者中过度表达。目前，用于化疗难治性HER2阳性转移性结直肠癌的疗法临床获益有限，妥卡替尼+曲妥珠单抗联合疗法的上市有望改善治疗现状，为患者带来更多选择。