羟乙基淀粉70000（商品名：Salinhes fluid solution 6%）、羟乙基淀粉70000/氯化钠/氯化钾/氯化钙水合物/乳酸钠（商品名：Hespander fluid solution）（以下简称“HES70”）、羟乙基淀粉130000（商品名：Voluven 6% solution for infusion（以下简称“HES130”）是血液替代品，可基于胶体渗透作用来增加血浆容量。HES70在日本获批上市的适应症为“不同治疗领域的出血过多”和“体外循环血液稀释”，HES130的适应症为“维持循环血容量”。

近日，根据2022年12月27日召开的第22届财政年度药品安全小组委员会的审议意见，日本PMDA对说明书注意事项进行了修订，在HES70和HES130（以下简称“HES制剂”）的禁忌症中增加了“重度脓毒症患者”。

一、背景

临床研究表明，对脓毒症患者和危重患者使用HES制剂会增加死亡率，欧盟于2013年采取了在脓毒症患者和重症监护病房患者中禁用HES制剂措施，并在日本对包装说明书进行了如下修订：

· 对于HES130，药品安全小组委员会认为应该保留其在治疗危重患者（包括重度脓毒症患者）血容量相对减少时使用的可能性（在不可避免的情况下），并进行了修订，包括在警告一节中增加了一项声明“在相对性低血容量的危重患者（包括重度脓毒症患者）治疗中，只有在治疗获益大于风险时才可使用HES制剂，因为HES制剂可能会加剧这些患者的病情”。

· HES70的适应症为“不同治疗领域的出血过多”和“体外循环血液稀释”，预计不会被用于血容量相对减少且无出血的患者。据此，进行了一项修订，包括在适应症一节的注意事项中增加了一项声明：“在危重患者（包括重度脓毒症患者）的治疗过程中，不应在血容量相对减少时使用HES70”。

欧洲药品管理局（EMA）于2022年2月建议暂停上市许可，原因包括HES制剂在临床上继续用于禁忌患者人群，欧盟委员会（EC）于2022年5月决定暂停上市许可。针对这一问题，药品安全小组委员会决定根据2013年采取措施后日本的用药情况和有关HES制剂安全性的科学认知，审查修订注意事项的必要性。

二、调查结果

PMDA的调查结果如下：

· 目前的临床研究表明，重度脓毒症患者为使用HES制剂风险的主要患者人群，而其他脓毒症患者使用HES制剂的风险尚不清楚。

· HES130的药物使用结果调查以及HES70和HES130的自发报告均显示，没有在脓毒症患者中使用HES制剂，在日本也没有发现在脓毒症患者中使用HES制剂的文献报道。

· 2020年日本《脓毒症和脓毒性休克管理临床实践指南》指出：“脓毒症是一种病理状态，因其病因、严重程度、阶段、合并症、并发症等，表现出极大的多样性。在临床环境中，临床医生的决策必须以患者个体为基础，不仅要考虑患者的病情，还要考虑医务人员的可用性和资源，以及患者和家属或护理人员的意愿”。因此，药品安全小组委员会认为，应该在临床环境中对脓毒症的严重程度进行适当的判断，而不只是按照现行指南中推荐的序贯（脓毒症相关）器官衰竭评估（SOFA）评分和快速SOFA（qSOFA）评分来判断。

· 有关脓毒症患者使用HES制剂的风险的主要已发表文献、包括当前包装说明书中引用的海外临床研究，以及在2013年欧盟采取措施后发表的3篇报道HES对脓毒症患者死亡风险影响的文献。在后3篇文献中，2篇是系统综述，1篇是针对休克患者的研究，其中没有明确描述脓毒症的定义。因此，认为在当前包装说明书中引用的海外临床研究可能对识别临床环境中的重度脓毒症患者最有帮助。

根据上述情况，PMDA撰写了一份报告，说明有必要对HES制剂的“注意事项”进行如下修订：

· 关于脓毒症，根据“2013年审查后文献中报道的死亡风险”，应在HES70和HES130包装说明书的“禁忌症”一节中增加“重度脓毒症患者”，在“谨慎用药”一节中增加“脓毒症患者（不包括重度脓毒症患者）”。

· 作为识别临床环境中“重度脓毒症患者”（这些患者禁忌使用HES制剂）的参考信息，将在包装说明书中提供目标患者人群的定义，该定义在临床研究中被用来评估HES制剂使用风险，这些临床研究的结果已在包装说明书中描述。

三、药品安全小组委员会审议

根据上述调查结果，药品安全小组委员会认为有必要按照PMDA的建议对HES制剂的“注意事项”进行修订。

四、结语

除了这次在禁忌症中增加的“重度脓毒症患者”外，还有一些患者在本次修订之前就已被列为HES制剂的禁忌症。此外，还增加了预防性声明：“在相对性低血容量的危重患者治疗中，只有在治疗获益大于风险时才可使用HES制剂，因为HES制剂可能会加剧这些患者的病情”（针对HES130）以及“在危重患者的治疗中，血容量相对减少时不应使用HES制剂”（针对HES70）。

请医务人员理解本次修订的要点，并仔细阅读电子包装说明书，以谨慎决定是否要使用羟乙基淀粉。感谢医务人员在正确使用这些药物方面的持续合作。