信达生物制药集团宣布，IBI351（KRASG12C抑制剂）的新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评程序1，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。IBI351是中国首个递交NDA的KRASG12C抑制剂，有望尽早惠及KRASG12C突变的肺癌患者。

此次NDA获受理并纳入优先审评是基于一项在中国开展的临床II期单臂注册研究（NCT05005234）结果。研究旨在评估IBI351单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性和疗效。注册研究结果计划在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMOASIA2023)上公布。

此前，IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究结果在2023年美国癌症研究协会年会（AACR2023）以口头报告形式公布。

结果显示，截至2023年2月10日，在67例非小细胞肺癌疗效可评估人群中，客观缓解率（ORR）为61.2%，疾病控制率（DCR）为92.5%。

其中，600mgBID剂量组(RP2D推荐剂量)呈现更优的疗效，在30例可评估受试者中，ORR为66.7%(20/30)，其中确认的客观缓解率（cORR）为53.3%（16/30）。DCR为96.7%。mDOR尚未达到，6个月DOR率为75.4%（95%CI,39.8-91.7）。mPFS为8.2个月，PFS事件数为46.7%（14/30），6个月和9个月无进展生存率分别为58.9%（95%CI,39.0-74.3）和47.3%（95%CI,26.1-65.8），中位随访时间8.1个月，数据尚未成熟。

安全性方面，截至2022年11月30日，总体耐受性良好,各剂量组未观察到剂量限制性毒性（DLT）事件，最大耐受量（MTD）未达到。共有94.0%（63/67）的受试者发生治疗相关不良事件（TRAEs），大部分为1-2级，最常见的TRAE为贫血、瘙痒、转氨酶升高、乏力、蛋白尿和胆红素升高。31.3%的受试者发生3级以上TRAEs，无导致治疗终止或死亡的TRAEs发生。

信达生物也在探索IBI351组合疗法用于前线治疗的潜力，两项Ib期临床研究在进行中，分别为IBI351联合爱必妥®（西妥昔单抗注射液，EGFR单抗）、IBI351联合达伯舒®（信迪利单抗注射液，PD-1抑制剂），用于治疗携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌。

除此之外，IBI351单药治疗在晚期结直肠癌后线治疗中初步显示出优异的疗效和良好的安全性，最新研究结果在2023年美国肿瘤学会（ASCO）大会上发布，并于2023年5月被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期结直肠癌患者，成为国内首个纳入突破性治疗药物、治疗晚期结直肠癌的KRASG12C抑制剂。

关于IBI351（KRASG12C抑制剂）

RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。其中，KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变；其突变发生率大于ALK、RET、TRK基因突变总和。

作为一款高效口服新分子实体化合物，IBI351通过共价不可逆修饰KRASG12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了IBI351对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，IBI351抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。

2021年9月信达生物与劲方医药宣布达成全球独家授权协议，信达生物作为独家合作伙伴获得IBI351（劲方研发代号：GFH925）在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

IBI351分别于2023年1月和2023年5月被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和至少接受过两种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期结直肠癌（CRC）患者。2023年11月，IBI351的新药上市申请（NDA）被CDE正式受理并纳入优先审评程序，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。